摘 要： D-氨基葡萄糖是人体内天然存在的氨基己糖，也存在于甲壳类动物的外骨骼中。D-氨基葡萄糖是糖蛋白和蛋白聚糖的重要组成部分，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗纤维化和免疫调节等药理作用，临床上常用于缓解骨关节炎症状。目前已有大量文献报道有关D-氨基葡萄糖抗肿瘤作用的研究成果，其抗肿瘤的作用机制主要包括抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞、缓解炎症反应、诱导癌细胞自噬死亡、逆转肿瘤耐药性、抑制肿瘤血管生成、抑制基质金属蛋白酶的表达、调控转录因子以及免疫调节作用等。通过查阅国内外相关文献报道，综述了D-氨基葡萄糖抗肿瘤作用机制的研究进展，以期为D-氨基葡萄糖的深入研究提供参考。
关键词： D-氨基葡萄糖; 抗肿瘤; 作用机制;
Abstract： D-glucosamine is a hexosamine that is produced naturally in human body, which is also found in the exoskeleton of crustaceans. It is an important component of glycoproteins and proteoglycans. D-glucosamine has many pharmacological properties, including anti-inflammatory, antitumor, antioxidant, anti-fibrosis and immune regulation. It is often used to relieve osteoarthritis in clinical. At present, numerous literatures have reported the research results of the antitumor activity of D-glucosamine, and the molecular mechanisms of which mainly include the suppression of tumor cell proliferation, promotion of apoptosis and arrest of the cell cycle, the suppression of inflammation, induction of autophagic cell death, reversal of drug-resistance, anti-angiogenic activity, inhibitory effect on matrix metalloproteinases expression, regulation of transcription factors, and immunomodulatory effects. This review summarizes antitumor molecular mechanisms of D-glucosamine in details, in order to provide the scientific basis for the further studies of D-glucosamine.
Keyword： D-glucosamine; antitumor; mechanism of action;
D-氨基葡萄糖是由葡萄糖的一个羟基被氨基取代而形成的氨基糖类物质。内源性D-氨基葡萄糖通过己糖胺生物合成途径（HBP）在体内合成。D-氨基葡萄糖自然存在于大多数人体组织中，含量最高的是健康软骨[1]。D-氨基葡萄糖是人体内糖蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖及所有氨基糖合成的主要前体物质，其中糖胺聚糖是肌腱、韧带和软骨细胞外基质等结缔组织的组成部分[2]。常见的D-氨基葡萄糖类药物主要有3种：D-氨基葡萄糖盐酸盐、D-氨基葡萄糖硫酸盐和N-乙酰-D-氨基葡萄糖。这些D-氨基葡萄糖类化合物通常是通过化学水解或酶解从甲壳素中获得的。近年来，由丝状真菌或重组细菌（如大肠杆菌工程菌）发酵生产D-氨基葡萄糖的研究日渐增多，也被用作传统工艺的替代方法[3]。
D-氨基葡萄糖通常口服给药，注射和局部给药应用较少。常规口服剂量是1 500 mg/d,90%口服剂量可以被人体吸收，但是口服给药的生物利用度较低，仅为静脉注射给药的26%。因此，更稳定、更强肠道吸收性的D-氨基葡萄糖新剂型和肽前药的开发近年来成为研究趋势[4]。
D-氨基葡萄糖类药物通常用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎。D-氨基葡萄糖可以调节多种信号通路，在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、皮肤病和细菌感染等各种疾病中均发挥一定药理作用。本文综述了D-氨基葡萄糖在抗肿瘤方面的最新研究进展，并讨论其抗肿瘤的作用机制，包括抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞、缓解炎症反应、诱导癌细胞自噬死亡、逆转肿瘤耐药性、抑制肿瘤血管生成、抑制基质金属蛋白酶的表达、调控转录因子以及免疫调节作用。
1、 抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞
D-氨基葡萄糖被证实通过诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞，来抑制一系列肿瘤细胞的增殖。Wang等[5]研究发现D-氨基葡萄糖通过促进肾癌细胞在G0/G1期的周期阻滞来抑制其增殖，对肾癌细胞786-O和Caki-1的增殖有明显的抑制作用，且呈剂量相关性。786-O和Caki-1细胞经D-氨基葡萄糖处理（1、5、10 mmol/L）后，细胞周期抑制因子p21和p53表达上调，而细胞周期蛋白Cyclin D1、CDK4和CDK6等参与G1/S期转变的调节因子表达则显着下调。另有研究表明D-氨基葡萄糖衍生物（0.5 mmol/L）通过抑制Cyclin D1的产生，使人前列腺癌PC3细胞停滞在G1期，并诱导细胞凋亡；其可能的作用机制是D-氨基葡萄糖衍生物刺激PC3细胞表达Maspin基因，而Maspin作为II类抑癌基因，具有抑制细胞周期进展和诱导肿瘤细胞凋亡的能力[6]。此外，D-氨基葡萄糖硫酸盐（5 mmol/L）被证实可以在体外抑制人慢性粒细胞白血病K562细胞的增殖并诱导其凋亡，其诱导凋亡机制是依赖于组织蛋白酶D的转运，同时伴随着线粒体向胞质释放细胞色素C，从而引起细胞凋亡[7]。
2、 缓解炎症反应
慢性持续性炎性微环境是肿瘤发生发展的促进因素，很多促炎细胞因子参与了这一癌变过程。一些体外和体内研究表明D-氨基葡萄糖通过抑制这些促炎因子的m RNA转录和/或蛋白表达来减少促炎因子的产生，从而发挥抗炎抑癌的功效[8]。肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）是主要的炎性细胞因子，在炎症反应中发挥了重要的作用，以膳食总量的0.10%(w/w）补充D-氨基葡萄糖硫酸盐可以抑制TNF-α、IL-1β在结肠黏膜的表达，缓解结肠类炎症的症状[9]。
另一项研究表明D-氨基葡萄糖通过O-GlcNAc糖基化修饰的分子机制来抑制滑膜成纤维细胞系MH7A中促炎细胞因子IL6、IL8、IL24和TNF-α基因的表达，在骨关节炎中发挥抗炎作用[10]。而D-氨基葡萄糖抑制促炎细胞因子的产生，主要是通过抑制NF-κB信号通路来实现的[9]。NF-κB是一个在炎症、癌症发生发展等多个生命过程中发挥关键作用的转录因子。NF-κB通路在结直肠癌、乳腺癌和胃癌等癌症中参与肿瘤发生发展的不同方面[11,12]。因此，抑制NF-κB信号通路可以实现潜在的抗肿瘤效应。在乳腺癌细胞MCF-7中，D-氨基葡萄糖被证实有效抑制促炎介质COX-2和IL-8的启动子活性、m RNA和蛋白表达水平，同时抑制前列腺素E2的产生，通过靶向NF-κB信号通路来发挥抗炎作用和抗癌活性[13]。
此外，D-氨基葡萄糖通过抑制炎症细胞中过氧化物酶和诱导型一氧化氮合酶（i NOS）的活性来发挥抗炎作用[14,15]。据报道，使用D-氨基葡萄糖处理（5μg/mL）后，在软骨细胞和软骨外植体中，i NOS m RNA的转录水平下降，证明D-氨基葡萄糖在24 h内能够有效降低IL-1诱导的一氧化氮合成，从而发挥其抗炎特性[16]。
3、 诱导癌细胞自噬死亡
自噬是细胞吞噬自身胞浆内物质并运送至溶酶体进行降解的过程，细胞以此满足自身的代谢需要和某些细胞器（如线粒体、内质网）的更新。自噬在癌细胞的死亡过程中发挥着至关重要的作用[17]。D-氨基葡萄糖通过刺激人胶质瘤细胞U87MG发生内质网应激，从而诱导U87MG细胞自噬性死亡。内质网应激是细胞重要的防御机制，D-氨基葡萄糖可引起内质网应激，并在内质网上激活未折叠蛋白响应，随后未折叠蛋白从内质网转运至细胞质，并通过内质网相关蛋白质降解途径（ERAD）进行水解。另一方面，随着未折叠蛋白和错误折叠蛋白的增加，它们聚集在内质网中，并激活caspase-12凋亡通路，诱导细胞凋亡[18]。D-氨基葡萄糖诱导的内质网应激主要表现为内质网应激反应标志物BiP、IRE1α和phospho-eIF2α的高表达，且呈剂量相关性[19]。因此，D-氨基葡萄糖可以作为自噬诱导剂，并进一步开发成为潜在的癌症化疗药物。
4 、逆转肿瘤耐药性
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）可以选择性地诱导癌细胞凋亡，是一种有开发前景的靶向抗癌药物。然而，研究表明包括一些非小细胞肺癌在内的许多类型的癌细胞对TRAIL的凋亡效应具有耐药性，限制了其临床应用[20,21,22]。据报道，死亡受体4(DR4）和死亡受体5(DR5）的低表达是导致肿瘤细胞对TRAIL耐药的原因之一。Liang等[23]研究表明N-乙酰-D-氨基葡萄糖通过上调DR5的表达，改善了非小细胞肺癌细胞A549对TRAIL的耐药性，同时N-乙酰-D-氨基葡萄糖促进了DR5的O-糖基化，提高了TRAIL诱导非小细胞肺癌细胞株的凋亡效应。
除了死亡受体低表达，凋亡抑制蛋白c FLIP、Bcl-2和XIAP等的过表达也是癌细胞对TRAIL产生耐药性的因素[24]。Sun等[25]研究发现D-氨基葡萄糖通过内源性和外源性凋亡途径使人前列腺癌细胞DU145和人宫颈癌细胞He La对TRAIL诱导的凋亡敏感性增强。同时TRAIL联合D-氨基葡萄糖使用可以明显抑制c FLIP、Bcl-2和XIAP的表达，逆转癌细胞的耐药性。此外，除了激活癌细胞凋亡途径，D-氨基葡萄糖还可以缓解TRAIL介导的炎症反应，D-氨基葡萄糖抑制了TRAIL诱导的NF-κB通路和促炎因子IL-6、IL-8的表达。因此，TRAIL与D-氨基葡萄糖联合使用可以克服TRAIL耐药性，同时抑制TRAIL诱导的炎症反应，通过上述双重效应来治疗不同类型的癌症。
肿瘤细胞中转谷氨酰胺酶2(TGase 2）的异常升高也是导致其产生耐药性的原因之一，寻找一种安全有效的TGase 2抑制剂一直是恶性肿瘤治疗的研究方向。Kim等[26]研究发现D-氨基葡萄糖在体外具有抑制TGase 2的作用，对人乳腺癌阿霉素耐药株MCF-7/DOX和MDA-MB-231具有明显的化学增敏作用，其作用机制是在耐药癌细胞中抑制TGase 2介导的NF-κB活性。
多药耐药（MDR）是限制癌症化疗疗效的主要原因之一，MDR1基因编码的P-糖蛋白（P-gp）表达上调使得进入癌细胞内的化疗药物浓度降低，是导致癌细胞产生多药耐药重要因素[27]。D-氨基葡萄糖可以逆转P-gp介导的人胃癌柔红霉素耐药细胞株的多药耐药。D-氨基葡萄糖（0.5、1 mmol/L）增强了人胃癌细胞耐药变异株EPG85-257RDB对柔红霉素的敏感性；同时研究发现D-氨基葡萄糖能够抑制人胃癌细胞EPG85-257和EPG85-257RDB的增殖，且呈剂量相关性。D-氨基葡萄糖逆转人胃癌耐药细胞MDR的作用机制即是抑制P-gp的活性[28]。
此外，多药耐药相关蛋白2(MRP2）在多种肿瘤细胞系中高表达，如肺癌、胃癌和结直肠癌细胞。MRP2过表达使得癌细胞对顺铂、阿霉素、表柔比星、依托泊苷等抗癌药物具有耐药性[29,30]。Valinezhad等[31]研究表明D-氨基葡萄糖（2、3 mmol/L）可以抑制人顺铂耐药卵巢癌细胞A2780/RCIS中MRP2基因的表达，逆转A2780/RCIS细胞的耐药性，从而增强其对顺铂的敏感性，提高化疗疗效。
5、 抑制肿瘤血管生成
肿瘤血管生成是肿瘤细胞生长和转化的关键步骤。因此，抑制肿瘤血管生成可以控制肿瘤细胞的生长和转移。血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成最重要的细胞因子之一，它在VEGF-VEGFR、Ang-Tie2和Delta-like ligand4等不同的血管生成信号通路中均发挥重要作用[32,33]。因此，抑制VEGF信号通路是一种切实可行的抗癌手段。Xu等[34]报道N-乙酰-D-氨基葡萄糖通过抑制VEGF m RNA表达来阻断VEGF-VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成，发挥其抗癌功效。
缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种肿瘤血管生成转录因子，D-氨基葡萄糖盐酸盐（10 mmol/L）通过下调鳞状细胞癌细胞YD-8中HIF-1α的表达，来抑制肿瘤血管新生，抑制YD-8细胞生长，提示D-氨基葡萄糖盐酸盐对口腔鳞状细胞癌具有潜在的抗癌功效[35]。此外，Park等[36]研究表明与其他抗癌药物不同，D-氨基葡萄糖通过抑制HIF-1αmRNA的翻译来降低前列腺癌DU145细胞中HIF-1α蛋白的积累，而给予D-氨基葡萄糖治疗既不会改变HIF-1αm RNA表达量，也不会改变HIF-1α蛋白的半衰期，这一发现为D-氨基葡萄糖抗癌特性的潜在分子机制提供了新的见解。
6 、抑制基质金属蛋白酶的表达
基质金属蛋白酶（MMPs）在许多不同类型的癌症中都呈高表达，因此这些蛋白酶被认为是癌症治疗的靶点[37,38,39]。MMP-2、MMP-9属于MMPs中的明胶酶类，MMP-3属于胶原酶类，MMPs能够共同降解细胞外基质的所有成分，在介导肿瘤血管新生、肿瘤细胞转移和侵袭等过程中均发挥重要作用[40]。因此，抑制MMPs的表达能够起到抗癌功效。Rajapakse等[41]研究了D-氨基葡萄糖硫酸盐对人纤维肉瘤HT1080细胞中MMP-2和MMP-9的抑制作用，结果表明D-氨基葡萄糖硫酸盐通过降低转录因子NF-κB中p50和p65蛋白的表达，下调了MMP-2和MMP-9的表达，但不影响MMPs的另一转录因子激活蛋白-1(AP-1）的表达。而含有季铵盐基的新型D-氨基葡萄糖衍生物（40μg/mL）通过同时降低转录因子NF-κB和AP-1的表达，同样抑制了HT1080细胞中MMP-2和MMP-9基因的表达[42]。此外，Pohlig等[43]发现D-氨基葡萄糖硫酸盐（10μg/mL）对体外培养的骨肉瘤细胞SaOS-2中MMP-3和MMP-9的m RNA和蛋白表达水平均有明显的抑制作用。以上研究结果对D-氨基葡萄糖及其衍生物在纤维肉瘤、骨肉瘤等细胞中潜在的抗肿瘤作用提供了依据。
7、 调控转录因子
D-氨基葡萄糖能够调节多种重要转录因子的活性，影响多种信号转导途径，发挥抗肿瘤效应。目前，人们越来越关注D-氨基葡萄糖调节关键转录因子糖基化修饰的能力。D-氨基葡萄糖被整合到细胞中，通过O-GlcNAc转移酶发挥作用对靶蛋白进行O-GlcNAc糖基化修饰[10]。Yu等[44]证实D-氨基葡萄糖（5 mmol/L）抑制人非小细胞肺癌A549细胞增殖，通过O-GlcNAc诱导糖基化修饰，调控PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，并抑制下游转录因子FoxO1和FoxO3的表达，具有抗肺癌活性。
此外，越来越多的研究结果表明D-氨基葡萄糖通过抑制STAT3信号通路发挥抗肿瘤作用。STAT3是一种转录因子，属于信号转导和转录激活子STAT家族，是癌细胞增殖、存活、血管生成和免疫应答等多种肿瘤发生发展过程所必需的[45,46]。在前列腺癌、肺癌和乳腺癌等癌症中，STAT3通过Tyr705残基的磷酸化被激活，然后转移到细胞核中，负责调控细胞周期和凋亡基因的表达。因此，抑制STAT3转录因子是一种新型癌症治疗方案[47]。Chesnokov等[48]报道，D-氨基葡萄糖通过抑制STAT3的磷酸化及其转录活性，抑制前列腺癌细胞DU145、宫颈癌细胞HeLa和白血病细胞K562的增殖。在DU145细胞中，D-氨基葡萄糖（2 mmol/L）失活STAT3转录因子，使得抑癌基因p21表达量明显上调，同时G1/S期细胞周期发生阻滞。此外，癌症干细胞（CSCs）是一类具有自我更新和多能性的癌细胞，CSCs具有能够抵抗放化疗及分子靶向治疗的特性，是癌症复发、转移的“种子”[49]。Hosea等[50]发现D-氨基葡萄糖（0.25、1、4 mmol/L）通过抑制STAT3转录因子的磷酸化及其转录活性，可以影响人乳腺癌干细胞的“干细胞特性”，降低其生存能力及自我更新能力。因此，D-氨基葡萄糖在STAT3激活的肿瘤中具有潜在的应用价值。
8 、调节免疫功能
肿瘤的发生发展与个体的免疫功能相关，大多数癌症患者存在免疫力低下的特点，通过各种方式改善机体免疫力可达到控制肿瘤细胞生长的目的[51]。在机体的肿瘤免疫中起主要作用的包括自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞。NK细胞可以在机体内识别并消除某些肿瘤细胞，同时在机体防御和肿瘤监视中发挥重要作用；巨噬细胞可以清除某些早期恶性肿瘤细胞，同样在抗肿瘤方面发挥重要作用[52,53]。研究表明D-氨基葡萄糖可激活NK细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等，并可诱导多种细胞因子的分泌。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通过CD3-CD56 亚群的表达促进NK细胞分化，同时通过CD4 亚群的表达促进T细胞分化，并诱导分泌IL-2和IFN-γ，同时激活NK细胞和T细胞，从而发挥其调节免疫及抗肿瘤活性[34]。
9、 结语
根据体内外研究进展，D-氨基葡萄糖可以与多个分子靶点相互作用，调节多种细胞信号通路，并对多种癌症具有巨大的治疗潜力，如乳腺癌、肾癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌等。D-氨基葡萄糖的抗肿瘤作用主要通过抑制癌细胞增殖并诱导凋亡、诱导癌细胞自噬死亡、逆转肿瘤耐药性、抗肿瘤血管生成及抑制基质金属蛋白酶的表达等实现的。总而言之，D-氨基葡萄糖作为一种有效且无毒的潜在抗癌药物，具有较广泛的应用价值，同时需要更多的研究来深入了解其发挥抗癌作用的机制。
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