摘 要： 生理药代动力学模型作为药代动力学的新兴工具,可以有效用于表征各种情况下由基因组学多态性导致的体内药动学变化。本文介绍生理药代动力学模型在药物基因组学研究中的基本原理并讨论其适用性,从I相代谢酶、II相代谢酶和转运体的基因多态性角度总结了模型的应用情况,以期了解药物基因组学的新型研究手段,为促进药物临床应用和提高药物研发效率提供新思路和新方法。
关键词： 生理药代动力学模型; 药物基因组学; 药物代谢酶; 药物转运体;
Abstract： As a novel tool, the physiologically based pharmacokinetic(PBPK) model can be effectively used for characterizing pharmacokinetic changes in the body caused by genomics polymorphism in various conditions.This paper introduces the basic principle of PBPK model in pharmacogenomics research and discusses its applicability.It summarizes the application of PBPK model from the perspective of gene polymorphism of phase I metabolic enzymes, phase II metabolic enzymes and transporters, thus to provide methods for optimizing the clinical application of drugs and improving the efficiency of drug research and development.
Keyword： physiologically based pharmacokinetic model; pharmacogenomics; drug metabolizing enzyme; drug transporter;
基因序列变异会导致同一药物在不同个体的药动学和药效学表现出明显差异,药物基因组学研究的正是人体基因序列变异与药物疗效之间的关系[1]。生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)模型是一种数学模型技术,已经越来越多地被制药行业和监管机构采用,用于评估人群药动学和药效学差异。PBPK作为一种有用的工具,可以用于表征由基因变异导致的体内药动学变化,有助于精准给药方案设计和优化临床试验设计。
1、 PBPK模型应用于药物基因组学的理论基础
PBPK模型依据生理特性创建了“生理学房室”,每个“生理学房室”代表一个或多个与药物分布相关的器官、组织或体液,彼此间用流速相互联系,整个体系在解剖学上可以代表体内循环流动过程,描述药物从动脉血进入心、脑、肝、肾、胰脏、肌肉、皮肤等组织,又从各组织进入静脉血的动态变化[2]。
PBPK模型的优势在于充分考虑了个体解剖生理参数,包括种群、药物代谢酶和转运体的基因型和表达以及受体基因型等数据[3]。GERARD等[4]研究了建模参数对预测结果的影响,他们建立了肝移植患者的他克莫司PBPK模型,发现模型参数对预测血药浓度的影响大小可以排序为:药物的血浆蛋白游离分数、典型的固有清除率、生物利用度、体重、血细胞比容、细胞色素P450酶(cytochrome P450 proteins, CYP)中CYP3A5基因型、脂肪比例和CYP3A4酶抑制剂产生的药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)。可以看到,代谢酶的基因型是影响PBPK模拟结果的关键参数之一。基因变异影响药物体内代谢转运过程。将其作为系统参数纳入建模,可以降低预测值与观察值的偏差,保证了模型的可靠性和准确性。
2、 PBPK模型在药物基因组学研究的适用性
一方面,PBPK模型可以弥补临床试验的缺陷。一些基因型频率较低的人群很难被系统地纳入临床试验中,例如CYP2C19慢代谢者(Poor metabolizers,PMs)在白人中只有1%,携带黄素单加氧酶3(flavoprotein monooxygenases,FMO3)Lys158/Gly308基因型的纯合子在亚洲人和白种人中仅有5%,在非洲人中甚至不到1%,而PBPK模型提供了一种有效的方法来获得低概率人群的药动学数据。同时,PBPK可以用来推断以前在临床试验中没有研究过的群体的药代动力学结果。另一方面,PBPK模型可以缩短药物开发周期,降低临床前研究成本。PBPK在体外向体内外推和种属间外推有巨大优势。研究者通过比较动物实验数据,整合药物的体外代谢转运参数,可以预测药物在人体内的代谢转运过程。目前已有大量针对系统和探针药物相关参数的商业数据库,增强了PBPK技术在药物基因组学领域的应用深度和广度,可以用于首次人体给药剂量预测、特殊人群和DDI等研究。
3、 基于PBPK模型的药物基因组学研究内容
3.1、 应用PBPK模型研究I相代谢酶的基因组学研究实例
CYP2D6 CYP2D6是遗传药理学领域研究最早的基因多态性酶,有113个已知的变种(https://www.pharmvar.org/gene/CYP2D6)。根据携带等位基因的情况,可将人群分为不同的表型: PMs、快代谢者(Extensive metabolizers,EMs)和超快速代谢者(Ultra-rapid metabolizers,UMs)。KIM等[5]利用PBPK模型研究了东亚人群CYP2D6*10/*10基因型的阿托西汀药动学特征。研究发现,与野生型纯合子相比,CYP2D6*10/*10个体的Cmax高1.5倍,AUC0-24和AUCinf高3.1倍,t1/2高2.0倍,清除率高3.0倍。此项研究结果可以帮助调整东亚人群的口服阿托西汀剂量,降低药物药物不良反应发生率。CHEN等[6]通过建立吉非替尼PBPK模型评估口服给药后药物在CYP2D6 UMs和EMs的全身暴露量。模型预测出相较于EMs,UMs的AUC降低了39%。
CYP2C19CYP2C19基因目前有24种已知的变异。依据酶活性可将人群分为EMs和PMs。EMs表型含有一个或两个*1等位基因,PMs表型含有零个*1等位基因。SUZUKI等[7]用PBPK模型考察日本人和高加索人CYP2C19基因型调整托法替尼剂量的必要性。研究结果表明,CYP2C19代谢是托法替尼清除的次要因素,尽管日本和高加索人群中的CYP2C19 PMs的发生频率存在已知差异,在临床上不需要进行剂量调整。GONG等[8]对CYP2C19底物BMS823778进行PBPK建模型,预测不同人群药动学特征和联合使用强CYP3A4抑制剂伊曲康唑的DDI。模拟显示,缺乏UGT1A4活性的CYP2C19 PMs中药物暴露量更高。与伊曲康唑合用时,野生型CYP2C19或UGT1A4的受试者中预测会发生中等程度的DDI,两种酶活性降低的受试者会发生显着的DDI。可以推断,UGT1A4可能是CYP2C19 PMs的一个重要清除途径,与伊曲康唑的DDI可能受于CYP2C19和UGT1A4基因型影响。
FMO3 FMO3的基因编码具有高度多态性,多个变异会引起FMO3活性显着降低,并引起代谢紊乱疾病三甲胺尿。最常见的两种基因变异是Glu158Lys和Glu308Gly。ZHOU等[9]应用PBPK模型评价FMO3多态性对伊托必利药代动力学的影响,并预测中国人中野生型和纯合型人群的伊托必利相对暴露量。模拟的血浆药物浓度-时间曲线准确地反映了临床试验中观察到的情况,野生型和纯合型Lys158/Gly308 FMO3突变受试者的模拟平均AUC值有差异,后者的FMO3活性降低约47%。
3.2、 应用PBPK模型研究II相代谢酶的基因组学研究实例
CORDES等[10]使用了PBPK模型来考察N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase2, NAT2) 中不同NAT2基因型的异烟肼给药方案设计。他们建立了不同NAT2基因型的PBPK模型,模拟结果显示,NAT2基因型、异烟肼剂量和给药间隔影响药物疗效和毒性。在平衡了给药效率和毒性之间的关系后,研究者建议,慢乙酰化患者可以将300 mg, 每日1次的标准疗法改为150 mg, 每日一次;中、快速乙酰化患者,给药间隔可从每日1次改为每日2次,剂量可分别增加到600 mg和900 mg。
3.3、 针对转运体基因多态性的PBPK应用实例
EMOTO等[11]利用PBPK模型证明有机阳离子转运体(organic cation transporter, OCT)OCT1基因型、年龄相关的生长和血流变化是儿童体内吗啡PK变异的重要因素。该研究提供了一个应用PBPK模型定量评估药物处置中多种因素变异性的实例,可以为药物的发现、开发和治疗所借鉴。WATANABE等[12]采用PBPK模型研究了有机阴离子转运体(organic anion transporter, OAT)OATP1B1多态性对普伐他汀的清除率和分布的影响。结果提示,OATP1B1功能低的患者可能比正常人更易患普伐他汀诱导的肌病。这个结论得到了类似研究的支持[13,14]。
4 、讨论
PBPK模型在CYP450酶、FMO酶、NAT2酶和转运体的多态性研究中都表现出广泛的适用性。模型可以用于模拟低概率人群的药物暴露量,决定是否需要调整给药方案。对于多种代谢途径的药物,还可以用于推测不同代谢途径的影响。PBPK模型不仅可以预测药物在不同人群体内的药代动力学过程,它还通过模拟全身循环和组织对药物的暴露,扩展了我们对药物代谢酶和转运体多样性在药效学和副作用中影响的理解。综上所述,基于充分验证的基因多态性PBPK模型可以促进跨种族和基因型群体的全球药物开发,PBPK建模与仿真的结果可以为探索群体动力学分析中的基因学变量影响提供有价值的先验信息,从而提高临床药物开发中特异群体药物动力学分析的知识水平。
参考文献
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