摘 要： 作为全球药物警戒发展风向标的世界卫生组织国际药物监测项目成员国年会，是关注国际药物警戒热点与最新进展的重要窗口。本文以2019年召开的第42届年会为背景，分析了当前国际药物警戒最新发展动向及相关启示，认为药物警戒工作范围从不良反应监测拓展到药物滥用、误用和用药错误检测、报告与预防，工作重心正逐步从以药品安全为中心转向患者安全为中心，迫切需要进一步增强社会药物警戒意识和简化公众参与途径；另外，以人工智能为代表的新一代信息技术在药物警戒领域应用中正在取得突破，积极推进智慧监管和智慧安全监测已成国际共识。
关键词： 药物警戒意识; 用药错误; 智慧安全监测; 人工智能;
Abstract： As a predictor of development of global pharmacovigilance, the Annual Meeting of WHO Program of International Drug Monitoring(PIDM) is an important event for us to find out hotspots and latest progress in pharmacovigilance worldwide. Based on the agenda of the 42 nd Annual Conference held in 2019, this paper analyzes the latest developments of global pharmacovigilance and implications for China. It is believed that the scope of pharmacovigilance has been expanded from adverse reaction monitoring to the detection, reporting and prevention of drug abuse, misuse and medication errors, and that the focus is gradually shifting from drug safety to patient safety. Therefore, there is an urgent need to continue to enhance the awareness of social drug vigilance and streamline public participation. In addition, the application of new generation information technology represented by artificial intelligence(AI) in the field of pharmacovigilance is making a breakthrough, and it has become an international consensus to actively promote smart supervision and smart safety surveillance.
Keyword： pharmacovigilance awareness; medication error; smart safety surveillance; artificial intelligence;
2019年8月颁布的《药品管理法》《疫苗管理法》确立了药物警戒制度在我国的法定地位[1,2]，为全面加强我国药品监测评价及药物警戒工作，2020年5月召开的全国药品不良反应监测评价工作会议提出，2020年要以推进药物警戒制度为重点，加快推进配套规章制度建设，不断完善技术指导原则，不断优化监测评价工作流程，健全药品监测评价制度体系[3]。一年一度的世界卫生组织（world health organization,WHO）国际药物监测项目（program of international drug monitoring,PIDM）成员国年会，是全球药物警戒发展的风向标[4],2019年10月29日至11月2日，第42届年会在哥伦比亚波哥大召开[5]，本文在回顾本次会议主要议题的基础上，分析当前国际药物警戒发展动向与热点问题及启示。
1 、概况
第42届WHO PIDM成员国年会共分为3个环节，即主题报告、分组讨论、各国药物警戒信号检测案例讨论。7个主题报告分别是：药物警戒与人工智能，抗结核药物和抗疟疾药物警戒（来自巴西与秘鲁的经验），WHO列名机构（listed authorities,WLA)[6]，乌普萨拉监测中心（uppsala monitoring center,UMC）研究进展报告，WHO个例安全报告（individual case safety report,ICSR）数据库数据获取政策，药物警戒检查培训，用药差错的监测、报告和预防。分组讨论部分包括4个主题：如何使药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)报告更加便利，如何进行智慧安全监测，信号监测的方法和应用，使用WHO全球对标检查工具(global benchmarking tool,GBT)[6]提升国家药物警戒体系。在药物警戒信号检测案例讨论部分，摩洛哥、阿富汗、赞比亚、越南、厄瓜多尔、厄立特里亚、巴西、津巴布韦、加纳、阿尔巴尼亚、伊拉克、日本、巴基斯坦、乌干达等国家分享了各国在药物警戒信号检测方面的新发现与新实践。
2 、国际药物警戒最新进展
2.1 、WHO乌普萨拉监测中心最新研究进展
乌普萨拉监测中心专家介绍了UMC在过去一年中药物警戒研究最新进展。主要包括3个方面：比例失衡分析法（disproportionality analysis,DA）在小数据集应用的可靠性研究[7],Vigibase[8]数据自动脱敏（脱除ADR数据中敏感信息，如个体身份信息）方法研究，拉美地区信号检测与管理研讨班情况。
UMC利用3个国家（印度尼西亚、突尼斯、巴西）在2017年Vigibase中的ADR报告数据（报告数在5 000～10 000之间），对DA进行了验证研究[8]。结果表明，对于小数据集，DA分析法亦能较好适用，但由于数据量不足，可能难以发现药品-事件组合和信号。关于ADR原始数据自动脱敏方法研究，UMC已经取得实质性进展，目前正在几个成员国进行真实世界数据验证，一旦结果得到确证，将极大加速各成员国数据共享，从而促进药物警戒信号检测。UMC通过研讨班的形式，针对拉美地区药物警戒人员进行培训，提升了拉美地区药物警戒能力。
此外，UMC正在制定政策完善Vigibase数据使用权限，拟将用户分为六类。第一类：UMC信号组(含信号评审专家组)，第二类：各国监测中心及附属机构，第三类：学术机构，第四类：上市许可持有人，第五类：公众，第六类：WHO PIDM培训项目参与者。拟将数据使用权限分成三级。第一级：公共级（部分数据项及匿名数据，关键数据项的汇聚信息），适用于所有用户；第二级：中间级（被选定的数据项的子集和用假名替代的数据，仅能获取结构化数据），适用于上市许可持有人、学术界、访问其他国家数据的国家监测中心；第三级：扩展级（能访问所有数据项，包括自由文本），适用于UMC信号组、各国国家监测中心访问本国数据，以及参加WHO PIDM培训的人员。
2.2 、美国FDA推进人工智能技术（AI）在药物警戒中的应用
美国FDA药品评价与研究中心药物监测与流行病学办公室副主任Robert Ball博士，在本次大会上作了“人工智能在药物警戒中的应用”的报告。Robert博士介绍，鉴于FDA用于开展药物警戒的数据不仅包括不良事件报告系统(FARES)[9,10]的数据，还包括医学文献数据、电子健康记录、产品注册数据、索赔数据、行业监管提交数据、监管部门之间的信息交流数据、社交媒体数据等，这些数据飞速增长，且复杂程度不断加剧。面对这一挑战，FDA开展了药物警戒信号管理框架试点项目，探索AI技术在药物警戒领域的应用，并在自发报告系统（spontaneous reporting system,SRS）数据处理与评价工作中，探索以自然语言处理（natural language processing,NLP)[11]、机器学习（machine learning,ML）与文本挖掘技术（Text Mining）为核心的AI技术在不良事件上报、信号检测与评价工作中的应用价值。试点结果表明，人工智能可以帮助提高药物警戒分析的效率及科学有效性，使得业务人员能更聚焦于影响公众健康的复杂任务。对于工业界，AI技术可以辅助进行不良事件报告，满足工业界ICSR提交的要求。人工智能技术可以帮助从众多的数据来源中识别可报告的不良事件，从纷繁复杂的临床文档中提取和组织有价值的信息，并转换成计算机容易处理的结构化数据，以满足个例报告要求。对于监管部门，AI技术可以帮助判断所获取的信息是否可以用于评估因果关系，以帮助识别药物正常使用、滥用和误用。
目前AI技术在药物警戒中已经初步展现吸引人的应用前景，但仍处于起步阶段，未来需要监管部门、工业界、学术界、非盈利组织等共同合作，分享思想、方法（算法）与数据，通过更多的训练数据集，集成更多优秀算法/方法，实现跨数据来源的药物警戒决策支持。
2.3 、WHO列名机构（WLA）计划
按照良好监管实践（good regulatory practices,GRP）要求，为加快全球监管机构能力建设，促进全球监管合作、透明、可靠，WHO启动监管体系强化项目。WHO将各成员国监管系统按照成熟度模型分成四级：第一级，具备少量监管体系要素；第二级，具备能部分满足基本监管功能的国家监管体系；第三级，形成稳定、功能完善、一体化的监管体系；第四级，具备保证高性能运行且能持续改进的监管体系。WHO评估认为，目前各成员国监管机构51%（约100个国家）处于第一级，23%（约44个国家）处于第二级，26%（约50个国家）处于第三或第四级。WHO拟通过监管体系强化项目，使各成员国监管能力均达到第三级或以上，这是能有效行使监管职责的基线。无论监管机构的大小和成熟度如何，可靠性是WHO关注的核心，加强可靠性是当前监管机构面对全球化监管环境挑战的重要战略。监管合作与可靠性建立在自信与互信的基础上，WHO列名机构（WLA）计划[6]，将通过引入一个框架，提供一个被全球认可的透明和基于证据的路径，来确定监管机构是否可被列入WLA，以证明监管机构的可靠性。WHO评价监管体系的主要手段是通过全球对标检查工具（GBT）。GBT通过一套结构化的方法，分析投入（法律框架、组织架构、基础设施、资源配置等）、监管过程（方法、实践、过程，以及KPI和性能测试）、预期产出（检查、产品评估、监管报告、决策与行动，信息公开等），来决定一个监管机构是否被良好配置以确保医药产品的安全、有效和质量。WLA评价由符合条件的成员国自愿申请发起，申请条件是必须达到监管能力成熟度3级的国家监管部门（national regulatory authority,NRA）或有资格的区域监管体系（regional regulatory system,RRS）。成功通过WLA评价的监管部门，将被公开入选WLA，并注明指定范围（产品类别、监管功能）、评审证据及评审处理过程、入选有效期。WLA计划将提供一个健壮的框架促进信任、自信和可靠性，从而促进有效利用监管资源，鼓励监管体系持续改进，帮助指导联合国及其他国家或机构决策医药产品采购计划。目前有关WLA政策及操作指南的草案正在不断征求意见、修改完善，预计2020年下半年进行试点。
2.4、 WHO用药差错监测、报告和预防
1963年以来，WHO药物警戒的重心逐渐转移，从以药品安全为中心转向以患者安全为中心；药物警戒的范围也逐渐拓展，从药物正常使用发生的不良反应，到药物滥用、误用，用药错误的检测、报告与预防等，WHO鼓励国家药物警戒中心加强与世界患者安全联盟合作，并倡议国家药物警戒中心应增加识别和分析可预防的用药差错的能力，将经典的药物警戒工具与方法应用于用药错误管理，拓展药物警戒中心检测和管理用药错误的能力，同时应开发新工具，应用于用药错误分类分析、可预防性方法研究、因果分析工作。此外，药物警戒中心应具备并增强利用不良反应报告进行系统性用药错误及不合理用药监测的能力。UMC第一个用药错误报告是1994年提交，截至2018年9月，乌普萨拉监测中心Vigibase中已有超过100万用药错误报告。UMC最近试点研究表明，通过Vigibase数据库可以发现用药错误信号，并进行识别和评价。
3 、收获与启示
全球药物警戒无论是在推进理念，还是工具、方法研究等方面，都在与时俱进地发展。本次会议促进对国际药物警戒领域的发展及各国具体实践的更深了解，相关经验将会对我国推进药物警戒工作有所启示。
3.1、 加大宣传与培训，增强全社会药物警戒意识
药物警戒是通过对已上市药品进行风险/效益评价和交流，对患者进行培训、教育，最终保护公众合理、安全使用药品。药物警戒正在从以药物安全为中心向以患者为中心转移，尤其需要重视加强与卫生健康部门及公众/患者组织的合作，要努力通过宣传和培训，使药物警戒得到全社会的支持，培养社会药物警戒意识。
3.2 、简化公众参与药物警戒途径
药物警戒工作专业性强，必须降低专业门槛，才能提升公众参与度。充分利用移动互联技术，开发全国统一的简单易用的药品不良反应报告工具，特别要注意满足特殊人群需求（如支持语音填报），在填报出现困难时，有便利的求助途径。
3.3 、加强新工具新方法研究
不良反应报告的目的是帮助发现药物警戒信号。警戒信号检测工具的开发[12]，是药物警戒能力的重要体现。药物警戒信号检测是典型的大数据分析，与其他国家相比，中国在药物警戒数据的获取上有得天独厚的优势，要充分利用数据优势，积极探索深度学习、机器学习等人工智能技术在药物警戒领域的应用，提高信号检测与分析能力。此外应加强与学术界合作，建立技术委员会，提升药物警戒技术能力与水平。
3.4 、加强国内国际合作
加强与国家卫生健康体系整合，将ADR报告与居民电子健康记录链接。加强与WHO及各成员国在药物警戒管理、技术、数据等方面全方位合作。WHO拟启动WLA计划，开发GBT评价各国监管能力，促进各国药品监管能力（含药物警戒能力）提升。对标国际标准开展监管能力自评，分析差距、明确改进方向，有利于自身监管能力与水平的快速提升。此外，应以更开放的心态与各国共享药物警戒数据、药物警戒信号检测与分析技术，更多的数据意味着更及时的信号发现，也意味着受益更多的药品安全。
3.5、 倡导智慧监管理念
WHO在本次会议上提出了推进智慧药品安全监测（smart safety surveillance,3S）的倡议，未来会进一步开发指南及工具包支持成员国推进3S战略。虽然目前WHO并未明确定义3S的具体内涵，但初步提炼出实现3S途径要点，包括：基于风险划分优先级，制定全局规划，选择最适宜的工具与方法，充分利用可以获得的资源，增强可靠性，基于合理证据锁定特定药品开展安全监测，与相关干系人建立密切联系等。WHO鼓励各成员国进一步探索3S的内涵。据悉，下一届国际药品监管机构大会（IC DRA）（由于疫情延期至2021年召开）[13]主题就是“智慧监管：为公众交付高质量医药产品”。可见目前智慧监管已经成为国际共识，我国当前大力推进监管科学和智慧监管创新[14,15]，必定会在世界药品监管舞台上大有作为。
参考文献
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